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中国科技大学研究者们揭示了TREM2促进巨噬细胞M1向M2极化,抑制骨关节炎

来源:生物谷原创 2024-05-01 11:27

本研究揭示了TREM2在OA发病和进展中的重要作用。TREM2将巨噬细胞的极化表型从M1切换到M2亚型,下调NF-κB信号,降低CXCL3的表达,从而防止软骨退变,抑制炎症反应。

关节炎(OA)是以关节软骨退行性变为特征的最突出的关节疾病,影响着全球数百万人。随着时间的推移,骨性关节炎的发生是由于缓冲骨头末端的保护性软骨磨损,通常影响膝关节、髋关节和手指远端关节。在OA早期,软骨含水量的增加导致软骨降解,引起基质肿胀,炎症反应加剧。这逐渐导致软骨钙化和关节表面变薄。当骨性关节炎进展到晚期时,其他治疗方法不再有效,全关节置换术成为唯一的选择。这将导致巨大的医疗费用,严重影响患者的生活质量,并很少实现完全的关节功能。因此,在OA的早期阶段进行干预可以减少其对个人和社会经济水平的影响。

巨噬细胞在先天免疫中起着至关重要的作用,其极化表型与OA进展有关。巨噬细胞分为经典活化的M1巨噬细胞和交替活化的M2巨噬细胞,它们在微环境中产生不同的刺激反应。M1巨噬细胞在被干扰素-γ (IFN-γ)和脂多糖(LPS)或TNF-α激活后,分泌大量促炎细胞因子和介质。OA坏死细胞的软骨碎片、聚集蛋白、纤维结缔组织蛋白和细胞内蛋白作为危险相关的分子模式,刺激巨噬细胞的活化和聚集,从而增强巨噬细胞合成炎症细胞因子和金属蛋白酶的能力。

有研究发现,同时消耗M1和M2巨噬细胞并不会减轻OA的严重程度,反而会加重炎症反应。也有研究发现,M1巨噬细胞极化加剧OA小鼠软骨降解和骨赘形成。相反,M2巨噬细胞极化可减弱OA小鼠的相关症状。提示巨噬细胞极化与OA的发生发展密切相关。

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617547/

近日,来自中国科技大学第一附属医院的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“TREM2 promotes macrophage polarization from M1 to M2 and suppresses osteoarthritis through the NF-κB/CXCL3 axis”的文章,该研究表明TREM2通过NF-κB/CXCL3轴调控,促进OA期间巨噬细胞从M1向M2极化,从而改善OA的病理状态。。

骨关节炎(OA)是最突出的慢性关节炎疾病,影响全球超过30亿人。滑膜巨噬细胞作为免疫细胞,在OA软骨损伤中起重要作用。因此,调控巨噬细胞对于控制OA的病理变化至关重要。髓样细胞2上表达的触发受体(TREM2),表达于免疫细胞表面,如巨噬细胞和树突状细胞,抑制炎症并调节M2巨噬细胞极化,但在OA中滑膜巨噬细胞极化的作用尚不清楚。本研究旨在探讨TREM2在OA小鼠巨噬细胞中的表达下调。此外,TREM2在OA小鼠巨噬细胞中的表达趋势与极化相关分子的表达有关。

TREM2缺乏可加重炎症反应,抑制巨噬细胞M2极化

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617547/

研究者使用TREM2敲除(TREM2- ko)小鼠观察到TREM2缺乏显著加剧了OA小鼠的关节炎症反应,从而加速了疾病进展。从TREM2-KO小鼠中分离巨噬细胞和软骨细胞并共同培养,可显著增加软骨细胞凋亡,抑制软骨细胞增殖。此外,TREM2缺失还显著增强了磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信号通路的激活,增加了活化B细胞核因子kappa轻链增强子(NF-κB)信号和C-X-C Motif趋化因子配体3 (CXCL3)的表达。

抑制NF-κB信号通路可显著抑制OA小鼠的关节炎炎症,从而有效减轻TREM2缺陷相关的对软骨细胞的不良影响。值得注意的是,敲除TREM2-KO小鼠巨噬细胞的CXCL3可显著抑制炎症反应,促进软骨细胞增殖。静脉注射重组TREM2蛋白(可溶性TREM2, sTREM2)可显著促进巨噬细胞M1向M2极化,改善骨性关节炎关节组织病理和炎症反应。

TREM2的机制增加巨噬细胞从M1向M2极化,降低OA

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617547/

综上所述,本研究揭示了TREM2在OA发病和进展中的重要作用。TREM2将巨噬细胞的极化表型从M1切换到M2亚型,下调NF-κB信号,降低CXCL3的表达,从而防止软骨退变,抑制炎症反应。这表明通过TREM2靶向巨噬细胞转化重编程是一种有效的OA发展预防策略。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Chao Fang et al. TREM2 promotes macrophage polarization from M1 to M2 and suppresses osteoarthritis through the NF-κB/CXCL3 axis. Int J Biol Sci.  2024 Mar 11;20(6):1992-2007. doi: 10.7150/ijbs.91519.

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